Khu bảo tồn nằm ở phía bắc huyện Hướng Hóa, đây là vùng địa hình cao nhất của tỉnh Quảng Trị với hai đỉnh núi cao nổi trội là đỉnh Sa Mù (1550 m) và đỉnh Voi Mẹp (1771 m-Voi nằm). Đường Hồ Chí Minh nhánh tây bắt đầu từ thị trấn Khe Sanh và chạy xuyên qua khu bảo tồn sau đó sang tỉnh Quảng Bình. Trung tâm khu bảo tồn Bắc Hướng Hóa cách trung tâm huyện Hướng Hóa (Khe Sanh) khoảng 50 km về phía bắc và thị xã Đông Hà khoảng 100 km theo quốc lộ.