(Restriction modification system) Vào năm 1962, lần đầu tiên Werner Arber đã chứng minh rằng: Có những enzyme đặc biệt, hoạt động trong tế bào vi khuẩn, chúng có khả năng phân biệt DNA của mình và DNA lạ của phage. Các enzyme này hạn chế khả năng sinh sản của phage trong tế bào vi khuẩn bằng cách phân hủy chúng một cách đặc hiệu. Vào năm 1970, Hamilton Smith phát hiện ở vi khuẩn Haemophilus influenzae Rd enzyme giới hạn và đặt tên cho nó HindII. .